Ендоканабиноидна система – как влияе на цялото тяло

Ендоканабиноидна система – как влияе на цялото тяло

Семена CannapioНашата собствена маркаРазгледай ›Съвет към статиятаAuto Banana OG Kush - самоцъфтящи семена 5 бр. Cannapio18,80 €Разгледай ›Съвет към статиятаAuto Pure Haze - 3 бр. семена за автоцъфтеж Cannapio9,00 €Разгледай ›

Представете си биологична система, чието съществуване човечеството не е знаело до 1988 година, въпреки че засяга практически всеки физиологичен процес в човешкото тяло – от болка през настроение, сън и апетит до имунен отговор, памет, размножение и развитие на мозъка. Тази система наистина съществува. Наименува се ендоканабиноидна система (ECS) и откритието й фундаментално промени разбирането ни как тялото поддържа вътрешно равновесие.

Парадоксално е, че е открита благодарение на изследването на коноп: учени са искали да разберат защо THC действа на човешкия мозък и са натрафили на цяла система от рецептори и сигнални молекули, която еволюцията е създала дълго преди човекът да начне да отглежда коноп.

Откритие на ендоканабиноидната система

Ключови етапи

Историята на ECS начина в шейсетте години на XX век, но нейните най-важни глави дойдоха десетилетия по-късно:

• 1964: Raphael Mechoulam и Yechiel Gaoni изолираха делта-9-тетрахидроканабинол (THC) като основния психоактивен компонент на коноп.
• 1988: Allyn Howlett и William Devane идентифицираха първия канабиноиден рецептор – CB1 – в мозъка на плъх.
• 1992: Mechoulam и Devane открииха първия ендогенен канабинoид – анандамид (N-арахидонoилетаноламин, AEA). Названието идва от санскритската дума ananda, което означава блаженство.
• 1993: Открит втори канабиноиден рецептор – CB2 – главно в имунни клетки.
• 1995: Mechoulam идентифицира втория главен ендоканабинoид – 2-арахидонoилглицерол (2-AG).
• 2004: Ethan Russo първи път формулира хипотезата клинически ендоканабиноиден дефицит (CED).

Този поред откритий доведе до определението на ECS като съвкупност – два рецептора (CB1R и CB2R), два главни ендогенни лиганда (анандамид и 2-AG) и ензими отговорни за тяхната синтеза и разграждане.

Компоненти на ендоканабиноидната система

CB1 рецептори

CB1 рецепторите са най-много срещаните метаботропни рецептори в човешкия мозък. Намират се главно в:

• Централната нервна система – мозъчна кора, хипокампус (памет), базални ганглии (моторика), мозъчче (координация), хипоталамус (апетит, терморегулация).
• Периферни тъкани – черен дроб, мастна тъкан, мускули, гастроинтестинален тракт.

Функции на CB1 рецепторите:

CB1 рецепторите са основния мишен на THC – тяхната активиране в мозъка е отговорна за психоактивните ефекти на коноп: евфория, променено възприятие, повишен апетит и забавена моторика.

CB2 рецептори

CB2 рецепторите са главно свързани с имунната система, но по-нови изследвания ги намират и в други тъкани:

• Имунни клетки – макрофаги, B-лимфоцити, T-лимфоцити, NK клетки, тучни клетки.
• Слезина и лимфни възли.
• Периферна нервна система – микроглия в мозъка, клетки на Шван.
• Кости – остеобласти, остеокласти.
• Кожа – керативити.
• Гастроинтестинален тракт.

Функции на CB2 рецепторите:

CB2 рецепторите играят ключева роля в регулирането на имунния и възпалителен отговор. Тяхната активиране е най-често свързана с противовъзпалително и имуномодулиращо действие – поради това са интересен терапевтичен мишен за minor канабиноиди като CBG, който е парциален агонист на CB2.

Анандамид (AEA) – „молекула на блаженството"

Анандамидът е първият открит ендоканабинoид. Характеризира го:

• Парциален агонист на CB1 рецепторите – активира ги, но не в пълен обхват (за разлика от THC).
• Слаб агонист на CB2 рецепторите.
• Взаимодейства с рецепторите TRPV1 (ванилоиден рецептор – възприятие на болка и топлина) и PPAR-гама (регулация на метаболизма).
• Произвежда се „по поръчка" (on demand) – тялото го синтезира в момента на нужда и веднага го разлага.
• Разграждащ ензим: FAAH (хидролаза на амида на мастни киселини).

Физиологични роли на анандамида:

• Регулация на настроение и емоционални състояния – откъдето идва прозвището „молекула на блаженството".
• Модулация на болка – анандамидът действа като ендогенен анелгетик.
• Неурозащита – защита на невроните от екситотоксичност.
• Регулация на репродуктивни процеси – доказана роля при имплантация на ембрион.

Повишени нива на анандамид са измерени след физическа активност. Феномена "runner's high" – евфория след интензивна тренировка – е così предизвикан главно от анандамида, не само от ендорфини, както се предполагаше преди.

2-арахидонoилглицерол (2-AG) – главният играч

2-AG е количествено доминиращият ендоканабинoид в човешкото тяло: концентрациите му в мозъка са 2–3 реда по-високи от анандамида.

• Пълен агонист на CB1 и CB2 рецепторите – за разлика от анандамида, активира и двата рецептора напълно.
• Ключов медиатор на ретроградна синаптична сигнализация – постсинаптичния неврон изпраща чрез него обратен сигнал преди синаптичния, като по този начин регулира интензивността на предаването.
• Разграждащи ензими: MAGL (монoацилглицеролна липаза), ABHD6 и ABHD12.

Физиологични роли на 2-AG:

Докато анандамидът е по-скоро нежен модулатор с парциален ефект, 2-AG функционира като "тежка артилерия" – пълен агонист с висока концентрация, отговорен за по-голямата част от ретроградната сигнализация в мозъка.

Ензими: синтеза и разграждане

ECS работи като система "по поръчка". Ендоканабинoidите не се съхраняват в отделения както например серотонин или допамин, а се синтезират направо в клетъчната мембрана в момента на нужда.

Синтезни ензими:
- NAPE-PLD – синтезира анандамид от мембранни фосфолипиди.
- DAGLalfa и DAGLbeta – синтезират 2-AG.

Разграждащи ензими:
- FAAH – разлага анандамид. Инхибиция на FAAH (например с CBD) повишава достъпността на анандамид и удължава неговия ефект.
- MAGL – разлага приблизително 85 % от целия 2-AG в мозъка.

Механизмът "синтеза по поръчка – бързо разграждане" позволява изключително прецизна локална регулация: ендоканабинoidите действат само там, където са нужни, и техният ефект е строго времево ограничен.

Как ECS поддържа равновесие: хомеостаза

ECS е по същество хомеостатичен регулатор – неговата основна функция е поддържането на вътрешно равновесие на организма. Щом някой физиологичен параметър се отклони от оптимума, ECS се активира и се стреми към неговото връщане в норма.

Примери за хомеостатична регулация

ECS не действа еднопосочно – не стимулира и не утишава мащабно. Отговаря контекстуално: когато има прекомерност, утишава; когато има дефицит, стимулира. Това обяснява привидно парадоксалните ефекти на канабинoidите – например CBD може да бъде в ниски дози слабо стимулиращ, докато във високи дози е седатив.

Разширен поглед: „ендоканабинoidом"

Съвременното изследване показва, че ECS образува ядрото на много по-обширна сигнална система, която италианския биохимик Vincenzo Di Marzo назва ендоканабинoidом. Този разширен система включва:

• Други рецептори: TRPV1, TRPV2, TRPA1, GPR55, GPR18, GPR119, PPAR-alfa, PPAR-gama, 5-HT1A.
• Други липидни медиатори: палмитоилетаноламид (PEA), олеоилетаноламид (OEA), N-арахидонoилдопамин (NADA).
• Други ензими: N-ацилетаноламин киселинна амидаза (NAAA) и други.

Този разширен поглед обяснява защо канабинoidите – независимо дали ендогенни или растителни – влияят на толкова разнообразен спектър от физиологични процеси. Не е просто дело на два рецептора, а на цяла мрежа от взаимно свързани сигнални пъти.

Клинически ендоканабиноиден дефицит (CED)

Русова хипотеза

През 2004 година американския невролог и изследовател на канабинoidи Ethan Russo формулира хипотезата за клинически ендоканабиноиден дефицит (Clinical Endocannabinoid Deficiency – CED). В актуализирана статия от 2016 година в списание Cannabis and Cannabinoid Research той разширява и подкрепя теорията си с нови доказателства.

Russo постулира, че недостатъчна ендоканабиноидна сигнализация – причинена от ниско производство на ендоканабинoidи, намалена плътност на рецептори или повишена ензимна деградация – може да бъде причина или способстващ фактор за група от до сега лошо обяснени заболявания.

Русова триада

И трите състояния свързват характерни черти:

• Прецитливост към болка (хиперalgesия).
• Честота на комбинирани случаи (висока коморбидност).
• Отсъствие на ясен органичен намерок при образни проучвания.
• Недостатъчен отговор на конвенционално лечение.
• Анекдотично подобрение след администриране на канабинoidи.

Текущо състояние на доказателствата

Русова хипотеза остава хипотеза – до сега не е нито категорично потвърдена, нито опровергана. Съществуват обаче подпомагащи данни:

• У пациенти с мигрена бяха измерени по-ниски нива на анандамид в мозъчния миелин.
• У пациенти с фибромиалгия и IBS бяха записани промени в експресията на CB1 рецептори.
• Полиморфизми на гена FAAH – ензим отговорен за разграждането на анандамид – са свързани с повишено риск от някои психиатрични и болезнени състояния.

CED е ценна концепция, защото предлага потенциално обяснение за група трудно разбираеми заболявания и намеква, че фитоканабинoidите могат да помогнат да се "попълнят" онези липсващи елементи в ендоканабиноидната сигнализация.

Как фитоканабинoidите взаимодействат с ECS

Фитоканабинoidите – канабинoidи произхождащи от конопното растение – взаимодействат с ECS чрез различни механизми. За разлика от опростената популярна представа повечето от тях не действат с просто "включване" в CB1 или CB2 рецептори като ключ в брава. Истинския механизъм е значително по-сложен.

THC (делта-9-тетрахидроканабинол)

• Парциален агонист на CB1 – подражава на ефекта на анандамид, но с значително по-висока афинитет и по-дълга продължителност на действие. Именно това причинява психоактивните ефекти.
• Парциален агонист на CB2 – допринася за противовъзпалителното действие.
• При редовно използване на THC, ECS е "претоварена": настъпва downregulация на CB1 рецепторите, т.е. намаляване на тяхната плътност и чувствителност – това е същността на развитието на толерантност.

CBD (канабидиол)

CBD взаимодейства с ECS много по-фино от THC:

• Не се свързва директно към CB1 или CB2 рецептори (евентуална връзка е минимална).
• Отрицателен алостеричен модулатор на CB1 – променя конформацията на рецептора така, че THC се свързва с по-ниска ефикасност. Това е механизмът, чрез който CBD потиска психоактивните ефекти на THC.
• Инхибитор на FAAH – забавя разграждането на анандамид, чрез което повишава достъпността му и удължава действието. Този механизъм се счита за един от основните източници на анксиолитичния ефект на CBD.
• Агонист на 5-HT1A (серотонинов рецептор) – допринася до антидепресивни и анксиолитични ефекти.
• Агонист на TRPV1 – модулация на болка и възпаление.
• Агонист на PPAR-gama – метаболични ефекти.

Този мулти-целеви фармакологичен профил обяснява защо CBD показва толкова широк спектър от потенциални терапевтични ефекти: не действа само чрез един рецептор, а модулира целия ендоканабинoidом.

CBG (канабигерол)

• Парциален агонист на CB2 с минимална активиране на CB1 – затова не причинява психоактивни ефекти.
• Взаимодейства с TRPV1, 5-HT1A и други рецептори.
• Подробно в статията за minor канабинoidи CBG, CBN, THCV и CBC.

Сравнение на взаимодействията с ECS

Как подкрепите собствения си ендоканабиноиден система

ECS са повлияни не само от растителни канабинoidи. Съществува редица подходи да подкрепите оптималната му функция чрез ежедневни навици.

Храна

• Омега-3 мастни киселини – преки прекурсори на ендоканабинoidи. Източници: тучна морска риба, грецки орехи, семена от лен, коноп.
• Тъмен шоколад и какао бобове – съдържат анандамиду подобни съединения, инхибиран FAAH и са богати на флавоноиди, които подкрепят ECS.
• Черен пипер – съдържа бета-кариофилен, терпен с преки агонистични активност на CB2 рецептори.

Движение

Аеробното упражнение доказано повишава нивата на анандамид и 2-AG в кръвта. Евфорията след интензивна физическа активност е посредствана главно от ендоканабинoidи – не само от ендорфини, както традиционно се предполага.

Управление на стрес

Хроничния стрес намалява ендоканабиноидния тонус, особено нивата на анандамид. Редовна медитация, йога или дихателни упражнения могат да помогнат да се възстанови равновесие – и изследванията показват, че този ефект е частично посредствана от ECS.

Сън

ECS участва в регулирането на циркадни ритми. Качественият и достатъчно дълъг сън поддържа здравата ендоканабиноидна сигнализация, докато хроничното му нарушение я поврежда – така се създава един порочен кръг, който е трудно да се прекъсне.

Фитоканабинoidи

CBD олио може подкрепи ECS главно чрез инхибиция на FAAH и повишаване на нивата на анандамид. CBG олио действа чрез преди синаптични активиране на CB2 рецептори. Full spectrum продукти предоставят цял спектър на канабинoidи, терпени и флавоноиди, чиято комбинация може да доведе до синергичен – наречен entourage – ефект.

ECS и будещност на медицина

Ендоканабиноидната система принадлежи към най-интензивно изучаваните биологични системи в съвременната биомедицина. Над 30 000 публикации на PubMed документира динамиката на това изследване. Най-значителните направления включват:

Целенасочени лекарства

Фармацевтичната индустрия разработва съединения, които селективно влияят на конкретни компоненти на ECS:

• Инхибитори на FAAH – повишават достъпността на анандамид без психоактивни ефекти на THC.
• Инхибитори на MAGL – повишават нивата на 2-AG за анелгетични и противовъзпалителни показания.
• Селективни агонисти на CB2 – противовъзпалително действие без психоактивност, обещаващ мишен при аутоимунни заболявания.

Персонализирана медицина

Генетични полиморфизми на ензимите на ECS (FAAH, MAGL) и рецептори (CB1, CB2) значително влияят на индивидуалния отговор към канабинoidите. Фармакогеномиката на ECS може в бъдещност да позволи прецизно адаптиране на терапията към конкретния пациент.

Диагностика

Измерването на ендоканабиноидни нива в кръв или мозъчния миелин може да служи като биомаркер за състояния свързани с CED – мигрена, фибромиалгия или IBS – и да помогне да се идентифицират пациенти, които могат да се возползват най-много от канабиноидна терапия.

Часто задавани въпроси (FAQ)

Имат ли всички хора ендоканабиноидна система?

Да. ECS е еволюционно стара система присъстваща във всички гръбначни животни – бозайници, птици, влечугове, земноводни и риби. Появява се дори у някои безгръбначни животни. У човека ECS се развива още преди раждането и играе незаменима роля в развитието на нервната система.

Мога ли да имам "разстройство" на ендоканабиноидната система?

Теоретично да – това е същността на Русовата хипотеза за клинически ендоканабиноиден дефицит. Съвременната диагностична медицина все още не разполага със стандартизирани тестове за оценка на функцията на ECS при обикновени пациенти. Развитието на надежни биомаркери принадлежи към приоритетни цели на изследванията.

Е ли THC "лошо" и CBD "добро" за ECS?

Това оценяване е твърде опростено. И двете вещества са фармакологично активни със сложен профил на ефекти. THC при случайно, нискодозиране може подкрепи ECS. При хроничното и високодозирано използване напротив причинява downregulация на CB1 рецептори (толерантност) и може да наруши естествената ендоканабиноидна сигнализация. CBD има générallу модулиращ и подкрепящ ефект на ECS без риск от развитие на толерантност. Повече в статията за микродозиране на коноп.

Колко бързо се ECS възстановява след спиране на коноп?

Образни проучвания показват, че downregулирани CB1 рецептори у хронични потребители на THC започват да се възстановяват вече след 2 дни абстиненция и достигат приблизително нормални стойности след 4 седмици. Този процес в практиката се нарича "tolerance break" или "T-break".

Може ли ендоканабиноидната система да бъде "изчерпана"?

ECS не може да бъде изчерпана в необратимо значение. Може обаче да дойде до дизрегулация – временно намалена или напротив надмерна активност. Хроничния стрес, недостатък на сън, неподходяща храна и прекомерно използване на екзог